免疫系統丨日本研究:有望開發出抗癌新藥物!發現樹突狀細胞區分自體細胞新機制
免疫系統丨樹突狀細胞是一種白血球,如免疫反應的指揮中心一般,可獲取腫瘤抗原的特徵信息後呈遞給淋巴細胞,激活它們攻擊癌細胞。神戸大學研究團隊一項研究發現,樹突狀細胞可通過識別於淋巴細胞表面表達的CD47分子以控制淋巴細胞的存活,預計可透過這種新了解的機制促進新抗癌藥物的開發。
撰文:Yuuki@Medical Inspire 醫.思維丨圖片來源:@Shutterstock、@Shutterstock、@Shutterstock、樹状細胞が自己リンパ球を見分ける仕組みを発見 -新しい抗がん剤開発への応用-@神戶大學丨資料來源:《美國國家科學院院刊(PNAS)》期刊
免疫系統丨日本研究:有望開發出抗癌新藥物!發現樹突狀細胞區分自體細胞新機制。
樹突狀細胞(dendritic cell,DCs)是一種存在於哺乳動物的一種白血球,就像是免疫反應的指揮中心一般,可以獲取腫瘤抗原的特徵信息後呈遞給淋巴細胞,激活它們攻擊癌細胞,以引發抗腫瘤免疫應答。由神戸大學大學院醫學研究科齊藤泰之講師、小森里美學術研究員、的崎尚特命教授所領導研究團隊展開的一項研究發現,樹突狀細胞可通過識別於淋巴細胞表面表達的CD47分子以控制淋巴細胞的存活。這個發現對於樹突細胞識別自體細胞的免疫學提供新的見解,預計可透過這種新了解的機制促進新抗癌藥物的開發。
團隊已將研究成果於美國東部時間8月7日發表在美國科學學術雜誌《Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(美國國家科學院院刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,PNAS;PNAS USA)》上。
CD47–SIRPα通路
CD47蛋白,又稱整聯素關聯蛋白(IAP),是在人體中由CD47基因編碼的跨膜蛋白,廣泛表現於不同組織細胞,作為一種可防止巨噬細胞吞噬的信號分子,具作為部分癌症治療靶點的潛力,可通過與整聯蛋白、配體血小板反應素(TSP-1)以及信號調節蛋白α(SIRPα)結合的相互作用,調控不同的細胞功能
而SIRPα則為含有典型免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)的跨膜蛋白,主要表現於髓系造血細胞膜表面,如巨噬細胞,樹突狀細胞等。當CD47與SIRPα結合後所組成的CD47–SIRPα通路,可抑制吞噬細胞的吞噬功能。近年不少研究團隊均針對CD47–SIRPα信號通路,進行了大量的治療研究。
研究目的與方法
保護身體免受病原體侵害的免疫細胞具有區分自體細胞和病原體、即非自身的機制。其中,作為一種先天性免疫細胞的樹突狀細胞,可通過區別侵入細胞表面表達的各種受體內的病原體,從而誘導強烈的免疫反應以消滅病原體。惟對於樹突狀細胞如何識別自體細胞,以及若其對於區別自身細胞機制失效時可引發怎樣的免疫反應,至今仍未尚未被明確了解。
至今為止不少研究均證明,於樹突狀細胞表面表現的SIRPα分子,通過與CD47蛋白結合成CD47–SIRPα通路,與多種免疫反應相關。惟雖然已推測出正常免疫細胞可通過在細胞表面表現的CD47蛋白來逃避免疫細胞攻擊,惟其詳細機制至今仍尚未被闡明。
因此,是次研究以免疫反應的中心T細胞的存活控制機制作為研究要點,T細胞作為淋巴細胞的一種,可分為殺死受感染細胞及癌細胞的殺手T細胞,與幫助刺激其他免疫細胞發揮作用的輔助性T細胞。這些T細胞駐留在脾臟和淋巴結中,並從樹突狀細胞接收自體和病原體來源的信息。研究小組創建出只有T細胞缺乏CD47蛋白分子的轉基因小鼠模型(Cd47ΔT小鼠)後,發現其脾臟和淋巴結中的T細胞數量顯著減少。
研究闡明了樹突狀細胞可透過區分T細胞上CD47表達而調節T細胞的存活
為了探究T細胞減少的原因,研究小組分析了Cd47ΔT小鼠體內T細胞的形態和基因表達,發現其T細胞減少是由於細胞壞死性凋亡所誘導細胞死亡發生。因全身性缺乏CD47分子的小鼠並沒有觀察到如此般T細胞特異性細胞死亡的情況,因此研究人員推斷,有機會是T細胞以外的細胞,尤其是樹突狀細胞,所誘導的T細胞壞死性凋亡的可能性。
及後團隊共同培養出樹突狀細胞與T細胞,發現透過與樹突狀細胞的直接相互作用,可導致CD47缺陷的T細胞被誘導出壞死性凋亡。研究人員再對於T細胞減少對於免疫反應的實際影響進行進一步的研究,以接觸性皮膚炎模型及癌症模型作實驗,結果發現,Cd47 ΔT小鼠對於接觸性皮膚炎的發病出現了抵抗性,而被皮下移植的癌症則顯著増大。
研究結果顯示,樹突狀細胞可以透過區分T細胞上CD47的表達而調節T細胞的存活,當發現CD47分子,可以維持正常T細胞的存活;而CD47非表達的T細胞則會被誘導細胞死亡。研究結果表明,可透過樹突狀細胞對T細胞存活的調節機制,誘導T細胞出現適當的免疫反應。
團隊指出是次結果與先前研究的假設為完全不同的機制
或能成為今後開發新抗癌藥物的一項重要發現
目前,研究小組正致力於開發以CD47和SIRPα之間相互作用作為靶向的新抗癌藥物。不少研究闡明CD47–SIRPα通路可於樹突狀細胞和巨噬細胞攻擊癌細胞時,充當分子製動器,即免疫檢查點(immune checkpoint)的角色,是以針對CD47–SIRPα通路的藥劑現時正作為新型抗癌的免疫療法,邁入臨床試驗階段。
是次研究所發現樹突狀細胞誘導細胞死亡的機制與先前所假設為完全不同的機序,或能成為今後對開發以CD47與SIRPα作為靶向的新型抗癌治療藥物一項重要發現,目前研究團隊正為調查其對癌細胞是否有著相同的導致細胞死亡的誘導機制進行進一步研究。