抗癌軍團裝備升級

幾十年來，腫瘤免疫學家已經知道免疫系統是對抗癌症的重要盟友。然而早期號召免疫系統抗癌的效果令人失望，後來研究人員才發現，他們並未有效激發免疫系統的關鍵主力：T細胞。如果沒有強化T細胞辨識與攻擊癌細胞的能力，就像是要求免疫系統駕著紙飛機、拿著空氣槍上戰場。對抗癌細胞必須大幅強化T細胞功能的概念出現於1980年代，當時研究人員為了加強免疫系統的反應，先取出病患體內的T細胞，在實驗室裡大量增殖，再把它們送回患者體內。有些病患受益於這種治療策略，可惜通常無法持久，這些T細胞在患者體內快速消耗後就停止運作。

許多團隊從不同角度探討這個問題，早在1990年代中期，我們（強恩和列文）就開始研發愛滋病的新療法，改良既有技術以強化取自患者體內的T細胞，比起過去的方法，我們的方法能讓T細胞數量更多、更強效也更持久，對抗癌細胞更有力。大約10年前，研究人員以基因工程改造的T細胞，能有效瞄準並攻擊某些源於各種白血球的癌症，例如白血病和淋巴瘤。這些人工改造的免疫細胞稱為「嵌合抗原受體T」（CAR-T）細胞，過去幾年已有數十項與CAR-T相關的臨床試驗、總共將近1000名白血病或淋巴瘤末期的病患參與。雖然不同類型的腫瘤病患對治療的反應不同，但仍有超過半數活得比預期壽命長，而且數百人的體內已無腫瘤蹤跡。研究人員逐漸形成共識，認為針對特定類型的血癌，CAR-T療法能提供持久治療，無論是單獨提供CAR-T細胞或合併其他療法。下一個挑戰是檢驗這種療法能否有效對抗其他類型的腫瘤，以及減輕副作用（曾經出現死亡案例）。無論如何，20年來腫瘤免疫學家努力解決一連串困難，著實獲得令人振奮的成果。

磁珠活化T細胞

在研發出CAR-T細胞的這條路上，一開始的任務其實很簡單，我們只是想了解如何強化取自患者體內的T細胞殺死細胞的能力。T細胞要活化必須接收免疫系統成員「樹突細胞」的信號，接收指令後，T細胞才能完全發揮功能，複製更多攻擊同樣目標的T細胞，並釋出細胞素（cytokine）進一步激發身體的免疫反應。幾天後，T細胞會停止活動，讓身體和免疫系統恢復常態。

我們於1990年代中期進行愛滋病毒研究之際，決定開發在實驗室就能活化T細胞的程序。我們的目標是取得患者體內的T細胞，活化並大量增殖（比體內自然增殖的量高出許多），再把這些T細胞送回患者體內，我們希望這些T細胞能增強患者對抗愛滋病毒和愛滋末期其他感染的免疫力。不過，我們得先找到活化T細胞的好方法，理論上可以讓它們與來自同一患者的樹突細胞接觸，但樹突細胞的數量和性質變異甚大，尤其是在愛滋病患者或癌症患者身上。為了解決這個問題，我們決定開發人工代替品取代樹突細胞。最終我們鎖定一種微小磁珠，在這些磁珠上包覆兩種蛋白質，模擬樹突細胞並增強其活化T細胞的能力。接著從患者的血液蒐集T細胞，以我們的多用途磁珠活化它們。5~10天後，每位患者的T細胞都複製出100顆以上的T細胞。我們發展的磁珠活化T細胞策略，現在是許多研究人員進行不同實驗和臨床試驗的主要方法。

人體啟動免疫反應對抗腫瘤時會面臨兩種主要挑戰：一是大量湧現的惡性腫瘤細胞其實源自於身體的正常細胞，我們的免疫系統已演化成不會攻擊自身組織，沒有區分癌細胞和正常細胞的能力；第二個挑戰是，許多癌細胞會利用各種技巧阻止免疫反應，它們學會如何躲避免疫細胞以及如何干擾免疫反應。免疫系統為了預防錯殺正常組織，T細胞在攻擊癌細胞前，會先檢查癌細胞表面是否有兩種蛋白質：第一種是名為「主要組織相容性複合體」（MHC）的大型蛋白質複合物，MHC分子上架著蛋白質片段（即抗原），也就是樹突細胞呈現給T細胞辨識的信號；第二種是共同刺激配體（co-stimulatory ligand），它能提供信號告知T細胞啟動攻擊。如果癌細胞表面沒有抗原與MHC形成的複合體或共同刺激配體，T細胞便不會攻擊它。因此，癌細胞至少具有兩種欺騙免疫細胞的方法：停止合成細胞表面的MHC，或是呈現傳遞不活化信號的共同刺激配體給T細胞。