雅虎香港新聞 
新冠病毒突變逃脫秀
醫學
2021-08-01 黃瑽寧
英國變種病毒、印度變種病毒、南非變種病毒、 巴西變種病毒接連引發新一波大流行，但這些 變異株真的產生強大的傳染力與致病力嗎？
過去一年多來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒）在全球已出現多種變異病毒株，在媒體上時有所聞，例如「英國變種病毒」、「印度變種病毒」、「南非變種病毒」。當然只是「變種」二字恐怕無法吸引讀者目光，一定要加上「驚傳」、「恐怖」、「致命」等形容詞，才能凸顯變種病毒的重要性。然而，新冠病毒真的像變形金剛一樣，會持續不斷演化，志在消滅所感染的物種嗎？還是這些變種病毒，只是自然界的常態，不需要太過度解讀呢？
突變並不快速
新冠病毒「人如其名」，屬於冠狀病毒（coronavirus）的一種，為一正單鏈RNA（positive-sense single-stranded RNA）病毒。它的單鏈基因組，在RNA病毒中是數一數二的長，全長將近三萬個核?酸，這麼「落落長」的基因組，理論上突變率應該很高，基因也相對不穩定才是。
然而，此病毒能長久穩定生存在生態之中，必定有它的保護機制。冠狀病毒透過其非結構蛋白-14（non-structural protein 14, nsp14）的糾錯功能，讓它相較於動物界其他RNA病毒，竟然出奇穩定，突變率並不算太高。以新冠病毒為例，其突變率大約是1.1×10-3核?酸／位點／年（subs/site/year），這個突變的速度甚至比流感病毒還要低十倍有餘。
有鑑於此，《美國國家科學院學報》（PNAS）在去年時刊登了兩篇文章，大膽以〈突變率太低，會是新冠病毒的致命傷！〉（Low genetic diversity may be an Achilles heel of SARS-CoV-2），與〈新冠肺炎疫苗，應可防護所有流行的病毒株〉（A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating variants）做為標題，凸顯對這種新興病毒未來的樂觀態度。
以後見之明來評論，當初這兩則標題，可謂被賞了兩大巴掌，臉上熱熱辣辣的。不過，儘管新冠病毒並非如當初所想像的容易制伏，也不代表人類需要過度恐慌，甚至理盲濫情地悲觀。畢竟這是人類第一次以巨量資料技術和高科技醫療體系，面對體內毫無抗體可保護的病毒大流行（pandemic），大部份的改變都在預料之中，當然，也永遠有新的黑天鵝出現。
前所未有的地毯式觀察
要說到新冠病毒的各種變異株，就不能不提「全球共享流感數據倡議組織」（Global Initiative on Sharing All Influenza Data, GISAID）這個平台。GISAID於2008年成立之初，是為了建立一個共享平台，讓全球科學家可自由上傳流感病毒基因序列與數據，分享流感病毒變異情形。GISAID的資料庫是完全公開，科學家可任意下載病毒基因序列，進行研究，甚至用來開發篩檢試劑或疫苗。
在去年1月12日，當中國科學家把第一組新冠病毒全基因序列上傳到GISAID之後，這一年多以來，世界各地的科學家竟然孜孜矻矻地上傳超過100萬組的新冠病毒相關序列！這樣龐大的基因序列庫，讓新冠病毒得到史無前例的無限關注，每一個突變位點、每一個細微的變化，都在巨量資料下無所遁形，人類歷史上任何一次疫情，從來沒有如此鉅細靡遺觀察過。
病毒的突變雖然是隨機的，但能存留下來的突變，或許就是因為能增加對宿主的適應性（fitness），幫助病毒生存或繁殖。很多人對於「適應性」三個字，想到的僅只於傳染力（transmissibility）增加而已，但這種想法似乎有一點太過侵略主義。事實上，病毒的適應性還包括對宿主環境的融入、對不同細胞的向性（tropism）、免疫逃脫（immune escape）、抗藥性的生成，當然也包括病毒繁殖力（viral replication capacity）的提升等。這麼多因子的交互作用之下，就可以解釋為什麼病毒的某些基因突變，看似對繁殖力毫無幫助，卻莫名其妙地增加了適應性而存留，以新冠病毒而言，D614G的突變就是一例。
變異病毒株D614G
去年4月，新冠病毒第一個上頭條新聞的變異株是D614G，它快速取代舊有武漢株，三個月之內席捲了全世界所有流行區。D614G突變受到極大的關注，除了流行病學上的快速散播之外，另一個主要的原因，是突變的614這個位點。
D614G這個詞，意味著此病毒在病毒「棘蛋白」（spike protein）的第614個位點上，從本來的天門冬胺酸（aspartic acid，代號D），突變為甘胺酸（glycine，代號G）。614這個地理位置，相鄰於棘蛋白的受體結合區（receptor-binding domain, RBD）旁，RBD是與人類細胞受體「第二型血管收縮素轉化?」（ACE-2）接合的最關鍵區域，這讓人很難不對D614G這個變異株，帶有細思極恐的各種臆測。
果不其然，各式各樣的初步研究報告指出，D614G在細胞研究中看起來繁殖力變強，流行病學上看起來傳染力變強，連致病力（pathogenicity）也跟著變強。嗜血媒體立刻斷章取義，報導這類變種病毒「病毒傳染力暴增十倍以上」、「讓痊癒者再入院」、「病人慢性死亡」等，擁有這些「超能力」，D614G變種病毒簡直要飛上天了。
但這些說法實在太倉促，畢竟基礎病毒學研究，需要大量的時間投入，才能琢磨出答案。舉例來說，即使在實驗室發現細胞培養出來的病毒量變多，並不代表此病毒在人體的呼吸道，也能讓感染者的病毒量增加。即使用反轉錄聚合?連鎖反應（RT-PCR）來檢測，發現感染者的循環閾值（Ct值）較低，也不代表真正具有感染力的活病毒數量同樣增加。再退一步思考，就算證明從人體噴出來的活病毒較多，很有可能這個突變也犧牲了與ACE-2受體的親和力（avidity），導致傳染力不升反降。所以，當初惡名昭彰的D614G變異株，最後到底有沒有增加傳染力呢？
答案是沒有。經過一連串研究，抽絲剝繭慢慢追根究柢，D614G的突變雖然增加了病毒的適應性，但由於它犧牲了與ACE-2受體的親和力，一消一長之下，傳染力並沒有特別增加，也沒有特別減少。當然，半年期的研究還不夠，如果能進一步用動物實驗來證明D614G的病毒特性，或許我們能更了解這個突變對於新冠病毒的價值。
然而，就在去年10月，比D614G更令科學家傷腦筋的變異株出現了，並且這次出現的不只一種，而是來了三種，分別從不同國家傳出，轉移了眾人的注意力。
變種病毒的大躍進
回溯新冠病毒的歷史，從2019年12月開始流行，一直到2020年10月之間，該病毒的突變速度非常穩定，平均每個月增加大約兩個突變位點，完全符合過去對冠狀病毒的預期。然而去年入冬後，英國英格蘭東南部的肯特郡（Kent）某位研究員，卻發現了一種奇怪的現象。
當時英國RT-PCR所採用的三種篩檢片段，分別是新冠病毒的N基因、ORF1ab基因和S基因。說也奇怪，過去RT-PCR得到的結果，通常都是N、ORF1ab和S三者皆陽性，或三者皆陰，然而那一陣子的病人檢體，時常呈現N與ORF1ab陽性，S卻陰性的「三缺一」現象。雖然並沒有因此而誤診，但屢屢發生類似的情形，難道是檢驗試劑品管太差，該換一家公司了嗎？
這樣的情形一而再，再而三地發生，同業之間也發現，這已經是整個地區性的問題。經過仔細追查，才發現並不是檢驗試劑不準確，而是出現一類新的病毒株──突變了！這類編號B.1.1.7的病毒，就是著名的英國變種病毒，經過定序發現，此病毒突變的位置多達23處，其中包含13段胺基酸變異，還有4段基因的缺失。其中一段基因的缺失就位在棘蛋白上，也因為這段消失的69-70del，讓S基因的RT-PCR檢測呈現偽陰性，造成「三缺一」的奇怪現象。也因此在某些醫學文獻上，英國變種病毒還有另一個名字，叫做S基因陰性（S-gene target failure, SGTF）。
病毒一次突變這麼多個位點，令人出乎意料，如果比照之前的突變率，幾乎等同於累積一整年冠狀病毒的突變！驚魂甫定的英國衛生部，立刻於去年12月8日成立「新興病毒諮詢委員會」（NERVTAG），把這類病毒歸類為「高關注變異株」（variant of concern, VOC）。與此同時，在這個委員會發表的聲明中，還透露了一堆讓人心驚膽跳的數字：B.1.1.7的病毒傳播率提升71%，基本傳染數（R值）增加0.57，Ct值平均下降2（表示病毒量較高），有九成的感染者是60歲以下的成年人或年輕人等，全球的媒體爭相報導這些數字，讓全球再次陷入恐慌。
但是這些數字，除了Ct值之外，全都是藉由流行病學的觀察數據，再用數學公式推估出來的，在嚴謹的病毒學研究中是否具有實質意義，直到如今仍沒有絕對的定論。當時宣稱的病毒傳播率提升71%，經過一段時間的觀察，也逐漸下修到40%。即使該病毒的傳染力確實增加，究竟是病毒本身的突變，還是人類改變活動模式所造成？這些因素都很難在第一時間釐清，必須有更多的基礎研究來找出答案......
