與自體免疫疾病和平共處

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醫學

與自體免疫疾病和平共處
與自體免疫疾病和平共處

2021-12-01 鄭喬峯、許秉寧

身體的防護網失靈,患者的生活功能大受影響。現今對於自體免疫的認識及治療皆有新進展,患者更有機會控制病情、迎向美好人生。

41歲的黃小姐從10多年前,手指與手腕關節就出現腫脹疼痛的狀況,且腫痛的關節數目在近幾年逐漸增加,甚至惡化到手指關節變形、無法完成日常活動。到醫院求診,經過一連串檢查,最終診斷出罹患類風濕性關節炎,這是一種自體免疫疾病。

自體免疫疾病涵括了至少80種具免疫異常病徵的疾病,可影響全身器官組織,特別是關節、皮膚、血管及腎臟。雖然這些疾病在臨床上各有其獨特的表現,但都有著免疫學上的異常:免疫系統攻擊體內組織,造成器官受損並致病。

人體防衛軍反叛

然而,就如黃小姐初診時所詢問,免疫系統不是保護身體、免於病菌感染的機制嗎?怎麼反而會導致疾病呢?免疫系統如同人體的防衛軍,時時刻刻保衛著我們,防止外敵入侵。我們的免疫系統有幾項特色,包括足以對外來的抗原產生專一性反應、對先前所接觸的外來抗原保存記憶並於再次接觸時產生比前次更強烈的反應,以及具有可分辨自我及外來抗原的能力。當免疫系統出現錯亂,產生攻擊自己身體的組織、細胞或器官的免疫反應時,就稱為自體免疫疾病。

免疫系統大致分為先天免疫與後天免疫(adaptive immunity)。先天免疫所屬的免疫細胞能非專一性地辨識並作用於病原體,且能協助後天免疫運作,例如嗜中性白血球與補體(complement)都屬於先天免疫成員。當病原體突破皮膚和黏膜等第一道屏障進入組織後,被破壞的組織會釋出各種細胞素,以吸引白血球等免疫細胞來清除病原體,血液中的補體也會附著於病原體表面來協助白血球。病原體的構造與被破壞的組織成份會由人體細胞上的非專一性受體所辨識,並強化發炎反應。

同時,在組織內的樹突細胞也會捕捉病原體的抗原並帶往淋巴器官,並將其呈現給淋巴細胞。在有適當促發炎的細胞素存在時,可辨識這些抗原的淋巴細胞會活化,進一步增殖並分化成執行清除病原體任務的執行淋巴細胞(effector cell)與記憶細胞,來保護身體並產生持續的免疫力。後天免疫所屬的免疫細胞便是執行此工作,例如執行淋巴細胞中的B細胞及T細胞、B細胞產生的抗體等都是屬於後天免疫的成員。

過去常把自體免疫疾病的定義主要局限在後天免疫系統出問題,以區分單基因突變造成先天免疫系統異常、且在孩童時期就發病的自體發炎疾病。然而學界近年發現,過去認為的後天免疫系統疾病中,許多疾病在先天免疫的環節也可能出現缺陷;而有些過去認為偏向先天免疫異常、但於成年才發生的疾病,其後天免疫系統的異常在疾病中也扮演重要角色。例如紅斑性狼瘡過去認為是以後天免疫系統異常為主,但近年來發現先天免疫系統問題也造成影響。

此外,近年來免疫學界進一步辨認出維持黏膜免疫系統的淋巴細胞,以及會抑制並調節免疫反應的淋巴細胞,也發現這些細胞在特定疾病中的特殊角色。例如在紅斑性狼瘡的動物模型中,調節性T細胞可以抑制異常活化的自體免疫淋巴細胞,而達到調節免疫、減緩疾病發生或嚴重程度的效果。

各層級的免疫系統成員彼此影響,形成嚴密防護網。一般免疫檢驗中常做的自體抗體(autoantibody)檢驗,基本上就是偵測體內的免疫防護網中是否有會攻擊自身組織的自體抗體。抗體的存在主要為了抑制外來病原體,若出現自體抗體,表示免疫系統開始喪失自我辨識的功能。抗體原有針對病原體的免疫功能,反而作用於人體器官,進一步造成破壞與發炎。醫師可根據患者在臨床和血清學表現上的差異,輔以各種診斷工具,來對患者的免疫疾病進行診斷分類。

追查遺傳基因、發現環境因子

那麼為何會罹患自體免疫疾病?由於每種免疫疾病的特性不同,風險因子也有所差異,初步概分為基因與環境因素,本文以類風濕性關節炎為例來分析。

基因是人體的遺傳密碼,目前研究已證實HLA-DR4與PADI4等特定基因與類風濕性關節炎有密切關係。此外,長庚醫院風濕過敏免疫科醫師郭昶甫發表於2017年的台灣健保資料庫研究(參見延伸閱讀4)發現,家族中若有人罹患類風濕性關節炎,血緣關係越親近的親屬罹患此病症的風險越高,且估計在類風濕性關節炎的致病原因中,遺傳基因約佔四成。

環境方面,抽菸、病毒和細菌感染都認為可能與類風濕性關節炎有關。其中抽菸是最明確的風險因子,抽菸者不僅罹患類風濕性關節炎的風險較高、患病時的嚴重度也較高。目前認為,兩者關聯在於抽菸會促進體內蛋白質瓜胺酸化(citrullination),進一步誘發抗瓜胺酸胜?抗體,此抗體是類風濕性關節炎的重要致病因子。

過去認為有多種病毒可能與罹患類風濕性關節炎有關,然而都未獲證實。近年來,學界開始注意到牙周病與類風濕性關節炎的關聯,例如出現在牙周病病灶的牙齦??單胞菌(Porphyromonas gingivalis)可表現出促蛋白質瓜胺酸化的酵素PADI,推論此菌可能透過PADI造成蛋白質瓜胺酸化,進而誘發類風濕性關節炎。

此外,上述2017年台灣健保資料庫研究也發現,類風濕性關節炎患者的配偶罹患類風濕性關節炎的相對風險是一般族群的2.3倍。由於患者與配偶的基因理應不同,因此配偶罹患類風濕性關節炎的風險較一般人高,可能與環境因子有關。這些研究結果顯示出環境因子對於類風濕性關節炎的重要性。

治療局限與新進展

過去自體免疫疾病的治療以類固醇和傳統的口服抗風濕病藥物為主,近年來受惠於免疫學的進步以及對於各種疾病機制的了解,學界開發出各種針對疾病特定機制的藥物,並展開一系列的臨床試驗。

抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)製劑等各種單株抗體或複合蛋白藥物,經證實對類風濕性關節炎有明顯療效,在這突破性進展之後,自體免疫疾病的治療進入生物製劑的時代。除了anti-TNF製劑,目前已發展出許多有效藥物,用來治療類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、發炎性腸道疾病、虹彩炎(眼睛的虹膜發炎)、多發性硬化症,甚至是全身紅斑性狼瘡。近10年來小分子藥物問世,例如詹納斯活化激?(JAK)抑制劑,讓關節炎患者多了口服藥物的選擇。

台灣的全民健康保險可給付大部份傳統口服抗風濕病藥物,在符合健保規範的若干條件以及與醫師詳細討論後,患者也有機會使用生物製劑或小分子藥物。

雖然自體免疫疾病的藥物治療有突破性進展以及長足進步,但在臨床治療病人時仍有需要努力之處。例如藥物發展最快的各種關節炎方面,臨床上仍有部份患者對於現有藥物療效不佳,顯示出學界尚未完全闡明各種關節炎的致病機制......

【欲閱讀全文或更豐富內容,請參閱〈科學人知識庫〉2021年第238期12月號】

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